Frexalimabe é um novo inibidor experimental de segunda geração capaz de bloquear a glicoproteína CD40
O frexalimabe é um novo inibidor experimental de segunda geração capaz de bloquear a glicoproteína CD40. Ele foi capaz de reduzir significativamente a atividade de doença em pacientes com esclerose múltipla recidivante e foi bem tolerado em um estudo de fase 2.
Uso do frexalimabe em pacientes com esclerose múltipla
Após 12 semanas, em comparação com o placebo, os pesquisadores verificaram uma redução de 89% no surgimento de lesões cerebrais com realce pelo gadolínio na sequência T1 da ressonância magnética (uma medida padrão de inflamação ativa na esclerose múltipla) no grupo tratado com altas doses de frexalimabe. Por sua vez, no grupo que recebeu o anticorpo em doses baixas, houve uma diminuição de 79% no número de lesões inéditas. Esse foi o desfecho primário do estudo.
Além disso, os efeitos do frexalimabe foram duradouros, “especialmente nos pacientes tratados com altas doses, sendo que 96% deles não apresentaram novas lesões ativas após 24 semanas de tratamento”, disse em um comunicado à imprensa o médico e primeiro autor Dr. Patrick Vermersch, Ph.D., vinculado à Université de Lille, na França.
Os resultados completos da pesquisa foram publicados em 15 de fevereiro no periódico New England Journal of Medicine, após uma apresentação de dados preliminares na Reunião Anual de 2023 do Consortium of Multiple Sclerosis Centers.
Benefício inequívoco
O frexalimabe bloqueia a via coestimulatória CD40/CD40L, que regula as respostas imunitárias tanto adaptativas quanto inatas e tem sido implicada na patogênese da esclerose múltipla.
“Através desse mecanismo de ação único, o frexalimabe tem o potencial de reduzir a neuroinflamação aguda e crônica que ocorre na esclerose múltipla, sem causar depleção linfocitária”, segundo um comunicado de imprensa divulgado pela farmacêutica Sanofi, fabricante do medicamento.
O estudo de fase dois avaliou 129 pacientes adultos (idade média de 36 anos; 66% mulheres) com esclerose múltipla recidivante, sendo que 30% deles apresentavam lesões com realce pelo gadolínio no início do estudo.
Neste caso, os participantes receberam 1.200 mg de frexalimabe por via intravenosa a cada quatro semanas (com uma dose de ataque de 1.800 mg; n = 52), 300 mg de frexalimabe por via subcutânea a cada duas semanas (com uma dose de ataque de 600 mg; n = 51) ou placebos equivalentes aos dois tratamentos ativos (n = 12 e n = 14, respectivamente).
Todos os pacientes, exceto quatro, concluíram a fase duplo-cega, com duração de 12 semanas, e entraram na fase aberta do estudo.
Desfecho primário
Contudo, o desfecho primário da pesquisa foi o número de lesões inéditas com realce pelo gadolínio visualizadas na sequência de ressonância magnética ponderada em T1 após 12 semanas, em comparação com a oitava semana.
Após 12 semanas, o número médio ajustado de novas lesões com realce pelo gadolínio na sequência T1 foi de 0,2 e 0,3 nos grupos tratados com frexalimabe nas doses alta e baixa, respectivamente, em comparação com 1,4 no grupo controle total.
As razões das taxas de incidência foram de 0,11 no grupo tratado com dose alta e 0,21 no grupo de dose baixa, em comparação com o grupo controle, correspondendo a reduções de 89% e 79% nesses mesmos grupos, respectivamente.
Desfecho secundário
Por outro lado, ao considerar o desfecho secundário, definido como o número de lesões inéditas ou aumentadas vistas na sequência de ressonância magnética ponderada em T2 após 12 semanas, os motivos das taxas de incidência nos grupos que receberam o frexalimabe nas doses alta e baixa foram de 0,08 e 0,14, respectivamente. Esses valores representam uma redução de 92% e 86% nesses grupos em comparação com o grupo controle.
Porém, os efeitos do medicamento foram duradouros em ambos os grupos de tratamento ativo.
O medicamento também reduziu os níveis plasmáticos do neurofilamento de cadeia leve, um biomarcador de dano neuroaxonal na esclerose múltipla, além dos níveis do ligante 13 de quimiocina (CXCL13, do inglês chemokine ligand 13), um biomarcador de atividade inflamatória.
Estudos de fase 3 estão em andamento
Todavia, os autores apontaram que o estudo foi muito curto e muito pequeno para gerar conclusões sobre desfechos clínicos. Entretanto, durante o período duplo-cego de 12 semanas, não foram vistas recidivas no grupo tratado com o frexalimabe em alta dose, ao passo que aproximadamente 4% dos participantes do grupo de baixa dose e do grupo controle tiveram novas lesões.
Escala Expandida do Estado de Incapacidade
Além disso, não foram observadas alterações nos escores medianos na Escala Expandida do Estado de Incapacidade em nenhum grupo do estudo após 12 semanas, em comparação com os escores no início da pesquisa.
E nenhum evento adverso importante/grave ou morte foi relatado durante o período duplo-cego. Não foram vistos eventos tromboembólicos, considerados uma preocupação no caso dos anticorpos anti-CD40L de primeira geração.
Também não foi detectado nenhum caso de depleção linfocitária. Os pacientes tratados com o frexalimabe apresentaram mais infecções do que os participantes do grupo controle, mas não houve nenhuma infecção grave durante as 24 semanas de tratamento. Os eventos adversos mais comuns foram infecções pela covid-19 e cefaleia, sendo que todos os casos de covid-19 foram de intensidade leve a moderada, sem complicações.
Sendo assim, amparada pelos dados promissores da fase dois, a Sanofi iniciou dois estudos de fase 3 avaliando o uso do frexalimabe na esclerose múltipla recidivante e na esclerose múltipla secundária progressiva não recidivante.
Segundo o Dr. Stephen L. Hauser, médico ligado ao UCSF Weill Institute for Neurosciences, “os consideráveis benefícios clínicos e perfis de segurança das intervenções de alta eficácia disponíveis para o manejo da esclerose múltipla recidivante estabeleceram um padrão elevado para qualquer outro novo tratamento”.
Poder estatístico
Embora o estudo atual não tenha sido desenhado e nem tenha poder estatístico suficiente para avaliar os benefícios no tratamento da esclerose múltipla progressiva, “é no contexto da progressão [da doença] que precisaremos definir o verdadeiro valor clínico do frexalimabe e o seu lugar no arsenal terapêutico contra a esclerose múltipla”, concluiu o Dr. Stephen.
O estudo foi apoiado pela Sanofi. Os conflitos de interesses dos autores da pesquisa e do editorialista estão disponíveis no site NEJM.org.
Outros tratamentos
Por fim, vale destacar que a doença esclerose múltipla tem sido bastante estudada e com tratamentos difundidos pelo mundo. É o caso do tratamento que utiliza a indução de proteínas de choque térmico, desenvolvido pelo médico brasileiro Marc Abreu. A técnica não é invasiva e tem aprovação da FDA, regulador americano semelhante a Anvisa no Brasil.
*Foto: Reprodução/https://br.freepik.com/fotos-gratis/mulher-idosa-deitada-na-cama-ao-lado-de-uma-cadeira-de-rodas_14001724.htm#fromView=search&page=1&position=9&uuid=2eadafac-1e52-4580-93d9-ba41f34466ce
